Polski przełom w leczeniu mięsaków: Co stoi za badaniem EFTISARC-NEO?

Mięsaki tkanek miękkich to jeden z najbardziej zaniedbanych obszarów w onkologii. Niespełna jeden procent wszystkich diagnoz nowotworowych, około tysiąc pięćset przypadków rocznie w Polsce. Dla przemysłu farmaceutycznego to zbyt mały rynek żeby inwestować dziesiątki milionów w rozwój nowych terapii. Dla pacjentów to oznacza brak opcji gdy standardowe leczenie zawodzi. Przez lata standardem pozostawała, upraszczając, operacja, chemioterapia oparta na antracyklinach i ifosfamidzie, oraz radioterapia w wybranych przypadkach.

Hipoteza, która zmieniła podejście

Zespół z Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie pod kierownictwem dr n. med. Katarzyny Kozak i dr n. med. Pawła Sobczuka postawił fundamentalne pytanie: dlaczego immunoterapia, która zrewolucjonizowała leczenie czerniaka, raka płuca czy raka nerki, w mięsakach praktycznie nie działa? Pembrolizumab w monoterapii wykazywał pewną aktywność, ale bez spektakularnych wyników znanych z innych nowotworów. Analiza literatury i obserwacje kliniczne doprowadziły do hipotezy: komórki mięsaków wykazują mechanizmy ucieczki immunologicznej: niską immunogenność, ekspresję punktów kontrolnych, nieefektywną prezentację antygenów. Układ immunologiczny po prostu ich nie widzi, nawet gdy odblokujemy jeden receptor. Co jeśli zamiast jednej interwencji zastosować trzy komplementarne mechanizmy jednocześnie?

Protokół EFTISARC-NEO: Triple combo

Protokół łączy trzy elementy w sposób który nigdy wcześniej nie był testowany w mięsakach:

• Pembrolizumab – przeciwciało blokujące receptor PD-1 na limfocytach T. Przywraca ich aktywność cytotoksyczną, odblokowuje naturalną zdolność układu immunologicznego do rozpoznawania komórek nowotworowych.
• Eftilagimod alfa – agonista receptora LAG-3. Aktywuje komórki prezentujące antygen, wzmacnia odpowiedź immunologiczną. Zwiększa liczbę i skuteczność żołnierzy układu odpornościowego.
• Radioterapia przedoperacyjna – nie tylko bezpośrednio niszczy komórki rakowe, ale również indukuje immunogenną śmierć komórki. Uwalnia antygeny nowotworowe, które dodatkowo stymulują układ immunologiczny. Efekt synergiczny z immunoterapią.

Kluczowy element protokołu to timing. Wykorzystanie okresu oczekiwania na operację, zwykle od dwóch do czterech tygodni po diagnozie, na aktywną interwencję terapeutyczną. To koncepcja window of opportunity – okna możliwości. Zamiast biernego czekania na zabieg, pacjent otrzymuje kombinację która przygotowuje grunt pod operację.

Czego szukano i co znaleziono?

Główny punkt końcowy badania to odpowiedź patologiczna. Po podaniu terapii i wykonaniu operacji, patolog ocenia usunięty materiał pod mikroskopem: ile komórek nowotworowych przeżyło? Im mniej, tym lepsze rokowanie dla pacjenta. To jeden z najlepszych biomarkerów w onkologii.

Badanie zaprojektowane jako Faza II, jednoramienna, z czterdziestoma ośmioma pacjentami. Wszyscy otrzymali protokół zgodnie z założeniami, następnie przeszli resekcję chirurgiczną. Materiał oceniony przez doświadczonych patologów według standaryzowanych kryteriów.

Wyniki? Odpowiedź patologiczna w EFTISARC-NEO przewyższa wszystkie dotychczasowe doniesienia dotyczące immunoterapii w mięsakach. Połowa pacjentów uzyskała całkowitą odpowiedź patologiczną – zero żywych komórek nowotworowych w usuniętej tkance. W porównaniu do dotychczasowych terapii to przełom. Profil bezpieczeństwa był zgodny z oczekiwaniami dla zastosowanych terapii. Działania niepożądane obejmowały głównie zmęczenie, zmiany skórne, pojedyncze przypadki zaburzeń endokrynologicznych. Żadne nie spowodowało konieczności przerwania protokołu u większości pacjentów.

Reakcja międzynarodowa

Wyniki zaprezentowano na kongresach ESMO i CTOS – najważniejszych wydarzeniach w onkologii, a reakcja społeczności naukowej była jednoznaczna: protokół zasługuje na walidację w badaniu randomizowanym. Planowana jest międzynarodowa Faza III z udziałem ponad dwustu pacjentów w sześciu krajach europejskich. Randomizacja jeden do jednego: ramię A otrzyma pembrolizumab plus eftilagimod plus radioterapię, ramię B standardową chemioterapię plus radioterapię. Punkty końcowe: przeżycie wolne od progresji, przeżycie całkowite, jakość życia.

Jeśli wyniki potwierdzą obserwacje z Fazy II, konsekwencje mogą obejmować rejestrację pembrolizumabu w nowym wskazaniu, pierwszą rejestrację dla eftilagimod alfa, oraz zmianę standardu postępowania w mięsakach w kierunku immunoterapii przedoperacyjnej. Potencjalnie nowy paradygmat w onkologii chirurgicznej.

Rola publicznego finansowania.

Wszystko było możliwe dzięki Agencji Badań Medycznych, która sfinansowała projekt kwotą około ośmiu milionów złotych z publicznych środków. Bez tego finansowania badanie nie doszłoby do skutku. Żaden koncern farmaceutyczny nie uznał mięsaków za wystarczająco atrakcyjny rynek, ale model publicznego finansowania pozwala badać obszary które przemysł pomija ze względów ekonomicznych. Mięsaki to przykład, ale nie jedyny. Wiele rzadkich nowotworów i nietypowych wskazań wymaga takiego podejścia. EFTISARC-NEO pokazuje że polska onkologia ma kompetencje do prowadzenia badań na najwyższym poziomie. Zespół nie tylko zaprojektował i zrealizował protokół, ale również skoordynował międzynarodową współpracę dla Fazy III. Polska przestaje być odbiorcą wyników cudzych badań, staje się ich współtwórcą.